Imuniteti aktiv dhe ai pasiv

[~AnnA~]

te pergjithshme rreth Imunologjise:

Imunologjia është shkencë që studion mbrojtjen dhe përgjigjen e organizmit tonë ndaj makromolekulave të huaja ose mikroorganizmave invadues (virusët, bakteret, fungjet, protozoat ose parazitët). Përveç mikroorganizmave të huaj, trupi i njeriut mund të zhvillojë përgjigje imunologjike edhe ndaj proteinave vetanake ose molekulave të tjera (sëmundjet autoimmune) dhe kundër qelizave të dëmtuara në imunitetin ndaj virusëve dhe tumorëve.

Vija e parë e mbrojtjes ndaj mikroorganizmave të huaj është bariera e jashtme-lëkura, që pengon depërtimin e mikrobeve në brendi të organizmit. Nëse mikrobet e kalojnë barierën lëkurore apo mukotike, atëherë organizmi reagon menjëherë përmes disa qelizave që përgjigjen ndaj pranisë së tyre. Këto qeliza janë makrofagjet dhe neutrofilet, të cilat i fagocitojnë mikrobet e huaja dhe i shkatërrojnë ato pa patur nevojë për ndihmën e antitrupave. Përgjigja e menjëhershme vjen edhe nga disa komponenta mbrojtëse që e privojnë mikrobin nga materiet e domosdoshme për jetë (p.sh. hekuri). Këto komponenta hasen në indin epitelial, në sekrecione (lotët dhe pështyma) dhe në qarkullimin e gjakut. Kjo formë e imunitetit është e lindur ose jospecifike dhe gjithmonë është në gatishmëri për t’u përgjigjur në invadimin e mikroorganizmave nga jashtë.

Vija e dytë e mbrojtjes është imuniteti specifik, të cilit i duhen disa ditë për t’u përgjigjur në invadimin parësor (infeksioni me një organizëm që nuk ka ndodhur më parë). Te sistemi specifik imunologjik, vërehet prodhimi i antitrupave (proteina të tretshme që lidhen me antigjenët e huaj) dhe përgjigja qelizore imunitare, në të cilën qelizat specifike i njohin patogjenët e huaj dhe i shkatërrojnë ato. Te virusët dhe tumorët, ky lloj i imunitetit është esencial për njohjen dhe shkatërrimin e qelizave vetjake që janë të infektuara nga virusët apo qelizat malinje të tumorit. Përgjigja dytësore është zakonisht shumë më e theksuar sesa ajo parësore për shkak të aktivizimit të qelizave memorike B dhe T. Në këtë seksion do të shohim se si ndërveprojnë qelizat e sistemit imunologjik me njëra tjetrën përmes një numri të madh të molekulave sinjalizuese me qëllim që të krijohet një përgjigje e bashëkrenditur. Këto sinjale realizohen përmes proteinave dhe stimulojnë qelizat e sistemit imunologjik. Këtij grupi i takojnë limfokinet që prodhohen nga qelizat e sistemit limfoid; si dhe citokinet e hemokinet që prodhohen nga qelizat tjera të sistemit imunitar.

[~AnnA~]

IMUNITETI I LINDUR (JOSPECIFIK)



I. PASQYRË E SISTEMIT IMUNOLOGJIK

Ne vazhdimisht jemi në kontakt me agjentët infektivë dhe në shumicën e rasteve jemi në gjendje t’u rezistojmë këtyre infeksioneve. Këtë rezistencë ndaj infeksioneve na e mundëson sistemi ynë imunologjik. Sistemi imunologjik është i përbërë nga dy nënnjësi: sistemi imunologjik i lindur ose jospecifik dhe sistemi imunologjik i fituar ose specifik (figura 1). Sistemi imunologjik i lindur është linja e parë mbrojtëse kundër mikroorganizmave invadues, ndërsa sistemi imunologjik i fituar vepron si linjë e dytë e mbrojtjes dhe po ashtu e fuqizon mbrojtjen gjatë ekspozimit të përsëritur ndaj të njëjtit patogjen. Të dy nënnjësitë e sistemit imunologjik kanë komponentët qelizorë dhe komponentët humoralë me të cilët ato realizojnë funksionin mbrojtës (figura 1). Po ashtu, sistemi imunologjik i lindur ka strukturat anatomike, të cilat funksionojnë si barriera ndaj infeksionit. Edhe pse këto dy njësi të sistemit imunologjik kanë funksione të ndryshme, ekziston bashkëveprim midis këtyre sistemeve (p.sh. komponentët e sistemit imunologjik të lindur ndikojnë në sistemin imunologjik të fituar dhe anasjelltas).

Edhe pse sistemi imunologjik i lindur dhe sistemi imunologjik i fituar funksionojnë së bashku në mbrojtjen kundër mikrooorganizmave invadues, ata ndryshojnë nga njëri tjetri në disa aspekte. Sistemit imunologjik të fituar i nevojitet një kohë për të reaguar ndaj një organizmi invadues, ndërsa sistemi imunologjik i lindur përfshin mekanizmat mbrojtjës, të cilët, në pjesën më të madhe, janë pjesë përbërëse dhe të gatshme për t'u mobilizuar me rastin e infeksionit. E dyta, sistemi imunologjik i fituar është antigjen-specifik dhe reagon vetëm ndaj organizmave që kanë shkaktuar atë përgjigje. Kurse, sistemi imunologjik i lindur nuk është antigjen-specifik dhe reagon në mënyrë të njëjtë ndaj organizmave të ndryshëm. Në fund, sistemi imunologjik i fituar demonstron memorien imunologjike. Ai "mban mend" kontaktin e mëparshëm me një organizëm invadues dhe reagon më shpejt pas kontaktit të sërishëm me të njëjtin organizëm. Ndërkaq, sistemi imunologjik i lindur nuk demonstron memorie imunologjike.

Të gjitha qelizat e sistemit imunologijk kanë origjinë nga palca e eshtrave dhe këtu bëjnë pjesë qelizat mieloide (neutrofilet, bazofilet, eozinofilet, makrofagjet dhe qelizat dentritike) dhe qelizat limfoide (limfocitet B, limfocitet T dhe qelizat vrasëse natyrore (ang. natural killer cells- figura 2), të cilat diferencohen në rrugë të ndryshme (figura 3). Nga qeliza paraardhëse (amë) mieloide në palcën e eshtrave zhvillohen eritrocitet, trombocitet, neutrofilet, monocitet / makrofagjet dhe qelizat dentritike, ndërsa nga qeliza amë limfoide zhvillohen qelizat NK, limfocitet T dhe limfocitet B. Për zhvillimin e limfociteve T, paraardhësit e limfociteve T duhet të migrojnë në timus ku ato diferencohen në dy lloje të limfociteve: limfocite T ndihmëse CD4+ dhe limfocite T precitotoksike CD8+. Në timus prodhohen dy lloje të limfociteve T ndihmëse: limfocitet TH1, të cilat ndihmojnë limfocitet CD8+ precitotoksike të diferencohen në limfocite T citotoksike, dhe limfocitet TH2, të cilat ndihmojnë limfocitet B të diferencohen në plazmocite, të cilat sekretojnë antitrupa.

Funksioni kryesor i sistemit imunologjik është dallimi në mes indit vetanak dhe indeve të huaja. Kjo aftësi për të dalluar të veten nga e huaja është e nevojshme për mbrojtjen e organizmit nga invazioni i patogjeneve dhe për të eliminuar qelizat e veta të ndryshuara ose të modifikuara (p.sh. qelizat malinje). Meqenëse ka organizma, të cilët mund të shumëzohen brenda qelizave (viruset, disa baktere dhe parazitë) ose jashtë qelizës (shumica e baktereve, mykrat dhe parazitët), janë zhvilluar komponentë të ndryshëm të sistemit imunologjik për të realizuar mbrojtjen kundër llojeve të ndryshme të patogjeneve. Është e rëndësishme të mbahet mend se infeksioni me një organizëm nuk nënkupton patjetër sëmundjen, me qenë se sistemi imunologjik në shumicën e rasteve do të jetë në gjendje ta eliminojë infeksionin para se të paraqiten shenjat dhe simptomat e sëmundjes. Sëmundja paraqitet vetëm atëherë kur ka numër të madh të shkaktarit të infeksionit, kur organizmat invadues janë shumë virulentë ose kur sistemi imunologjik është i komprometuar. Edhe pse sistemi imunologjik, në shumicën e rasteve ka rol mbrojtës, po ashtu ka raste kur ky sistem ka efekte të dëmshme. Gjatë inflamacionit, i cili është përgjigje ndaj një organizmi invadues, mund të ketë një shqetësim lokal dhe dëmtim të indit të shëndoshë përreth, si rezultat i produkteve toksike të prodhuara nga vetë përgjigjja imunologjike. Po ashtu, në disa raste përgjigjja imunologjike mund të jetë e drejtuar ndaj indeve të vet organizmit duke rezultuar me sëmundje autoimune.

II. IMUNITETI JOSPECIFIK

Sistemin imunologjik jospecifik (të lindur) e përbëjnë: barrierat anatomike, molekulat sekretore dhe komponentët qelizorë (tabela 2). Në mesin e barrierave anatomike mekanike bëjnë pjesë lëkura dhe shtresat e brendshme epiteliale, lëvizjet e zorrëve dhe lëvizjet e cilieve bronkopulmonale. Të shoqëruara me këto sipërfaqe mbrojtëse janë edhe agjentët kimikë dhe agjentët biologjikë.

A. Barrierat anatomike ndaj infeksionit

1. Faktorët mekanikë

Sipërfaqet epiteliale formojnë një barrierë fizike, e cila është e palëshueshme për shumicën e agjentëve infektivë. Prandaj, lëkura vepron si linjë e parë mbrojtëse kundër organizmave invadues. Deskuamimi i epitelit të lëkurës po ashtu ndihmon largimin e baktereve dhe agjentëve të tjerë infektivë, të cilët ngjiten në sipërfaqet epiteliale. Lëvizjet për shkak të prezencës së cilieve ose peristaltikës ndihmojnë largimin e mikroorganizmave nga rrugët e frymëmarrjes dhe traktit gastrointestinal. Efekti shpërlarës i lotëve dhe i pështymës ndihmon parandalimin e infeksioneve në sy dhe në gojë. Efekti kurthues i mukusit, i cili mvesh traktin respirator dhe atë gastrointestinal, ndihmon mushkëritë dhe sistemin tretës nga infeksioni.

2. Faktorët kimikë

Acidet yndyrore në djersë frenojnë rritjen e baktereve. Lizozima dhe fosfolipaza në lotë, pështymë dhe sekretin e hundës mund të zbërthejnë murin qelizor të baktereve dhe destabilizojnë membranat bakterore. Aciditeti i lartë në djersë dhe lëngun e lukthit parandalon rritjen e baktereve. Defensinat (proteina me masë të vogël molekulare) të cilat janë gjetur në mushkëri dhe traktin gastrointestinal kanë aktivitet antimikrobik. Surfaktanti në mushkëri vepron sikur opsoninat (substanca të cilat ndihmojnë fagocitozën e grimcave nga fagocitet).


3. Faktorët biologjikë

Flora normale në lëkurë dhe në traktin gastrointestinal mund të pengojë kolonizimin e baktereve patogjene duke sekretuar substanca toksike ose duke garuar me baktere patogjene për materie ushqyese ose për t'u ngjitur për sipërfaqe të qelizës.

[~AnnA~]

B. Barrierat humorale kundër infeksionit

Barrierat anatomike janë shumë efektive në pengimin e kolonizimit të indeve me mikroorganizma. Megjithatë, kur ekziston dëmtim i indeve, barrierat anatomike janë të dëmtuara, prandaj mund të ndodhë infeksioni i indeve. Kur agjentët infektivë depërtojnë indet, një mekanizëm tjetër mbrojtës fillon të veprojë, i emërtuar si inflamacion akut. Faktorët humoralë luajnë një rol të rëndësishëm në inflamacion, i cili karakterizohet me edemë dhe sjellje të qelizave fagocituese në vendin e inflamacionit. Këta faktorë humoralë gjenden në serum ose krijohen në vendin e infeksionit.

1. Sistemi i komplementit – Sistemi i komplementit është mekanizmi mbrojtës kryesor humoral në mbrojtjen jospecifike (shih kapitullin për komplementin). Komplementi i aktivizuar mund të shkaktojë lëshueshmëri të rritur të kapilarëve, sjellje të fagociteve, lizë dhe opsonizim të baktereve.

2. Sistemi i koagulimit – Varësisht nga shkalla e dëmtimit të indit, sistemi i koagulimit do të aktivizohet ose nuk do të aktivizohet. Disa produkte të sistemit të koagulimit mund te kontribuojnë në mbrojtjen jospecifike për shkak të aftësisë së tyre për të rritur lëshueshmërinë e enëve të gjakut dhe duke vepruar si agjensë kemotaktikë për qelizat fagocituese. Po ashtu, disa produkte të sistemit të koagulimit kanë veprim direkt antimikrobik. P.sh. beta-lizina, një proteinë e prodhuar nga trombocitet gjatë koagulimit mund të lizojë shumë baktere Gram pozitive duke vepruar si detergjent katjonik.

3. Laktoferina dhe transferina – Këto proteina e kufizojnë rritjen e baktereve duke e lidhur hekurin, një faktor esencial për bakteret.

4. Interferonet – Janë proteina, të cilat kufizojnë shumëzimin e viruseve në qeliza.

5. Lizozima – Zbërthen murin qelizor të baktereve.

6. Interleukina-1 – Il-1 shkakton ethet dhe prodhimin e proteinave akute të fazës akute të infeksionit, disa prej të cilave kanë veprim antimikrobik, sepse mund të opsonizojnë bakteret.


C. Barrierat qelizore ndaj infeksionit

Pjesë e përgjigjes inflamatore është sjellja e eozinofileve polimorfonukleare dhe makrofagjeve në vendin e infeksionit. Këto qeliza janë linja kryesore e mbrojtjes në sistemin imunologjik jospecifik.

1. Neutrofilet – Leukocitet polimorfonukleare (ang. polymorphonuclear cells PMNs, figura 4) mbërrijnë në vendin e infeksionit ku fagocitojnë organizmat invadues dhe mbysin ato me rrugë brendaqelizore. Po ashtu, leukocitet polimorfonukleare kontribuojnë në dëmtimin e indit përreth, i cili ndodh gjatë inflamacionit.

2. Makrofagjet – Makrofagjet indorë (figura 5, 6, 7) dhe monocitet e sjella në vendin e infeksionit (figura 4 dhe 8), të cilat diferencohen në makrofagje, po ashtu marrin pjesë në fagocitozë dhe mbytjen brendaqelizore të mikroorganizmave. Përveç kësaj, makrofagjet janë në gjendje të mbysin qelizat e infektuara ose të ndryshuara të organizmit përmes mbytjes jashtëqelizore. Madje, makrofagjet kontribuojnë edhe në riparimin e indit dhe veprojnë si qeliza antigjen prezantuese (ang. Antigen Presenting Cell – APC) të cilat janë të nevojshme për indukimin e përgjigjes imunologjike specifike.

3. Qelizat vrasëse natyrore (ang. natural killer -NK) dhe qelizat vrasëse të aktivizuara me limfokine (ang. Lymphokine Activated Killer-LAK) – NK dhe qelizat LAK mund të mbysin në mënyrë jospecifike qelizat e infektuara me viruse dhe qelizat kanceroze. Këto qeliza nuk janë pjesë e përgjigjes inflamatore por janë të rëndësishme në imunitetin jospecifik ndaj infeksioneve virale dhe në mbikqyrjen e tumoreve.

4. Eozinofilet – Eozinofilet (figura 6a dhe b) në granulat e tyre kanë proteina, të cilat janë efikase në mbytjen e parazitëve të caktuar.

[~AnnA~]

III. FAGOCITOZA DHE MBYTJA BRENDAQELIZORE

A. Qelizat fagocituese

1. Neutrofilet/Leukocitet polimorfonukleare
Leukocitet polimorfonukleare janë qeliza fagocituese të lëvizshme, të cilat kanë bërthamë të segmentuar. Ato mund të identifikohen në bazë të bërthamës karakteristike të tyre ose në bazë të prezencës së një antigjeni në sipërfaqe të qelizës të quajtur CD66. Ato kanë dy lloje të granulave, përmbajtja e të cilave merr pjesë në karakteristikat antimikrobike të këtyre qelizave. Granulat primare ose granulat azurofilike, të cilat gjenden me shumicë në leukocitet e reja polimorfonukleare, përmbajnë proteina kationike dhe defenzina të cilat i mbysin bakteret; enzimet proteolitike të ngjashme me elastazën; katepsinën G që shërben për të zbërthyer propteinat; lizozimën për të zbërthyer murin qelizor; dhe mieloperoksidazën karakteristike, e cila merr pjesë në formimin e komponimeve baktericide. Lloji tjetër i granulave të gjetura në leukocitet e pjekuara janë granulat sekondare ose specifike. Këto granula përmbajnë lizozimë, komponenta të NADPH oksidazës, të cilat marrin pjesë në prodhimin e produkteve toksike të oksigjenit dhe laktoferinën, një proteinë lidhëse e hekurit dhe proteinën që lidhë vitaminën B-12.

2. Monocitet/Makrofagjet - Makrofagjet janë qeliza fagocituese, të cilat kanë bërthamë karakteristike në formë të veshkës. Ato mund të identifikohen morfologjikisht ose sipas prezencës së markerit sipërfaqësor CD14. Për dallim nga PMN, ato nuk përmbajnë granula, por kanë shumë lizosome, të cilat kanë përmbajtje të ngjashme me atë të lizosomeve.

B. Përgjigjja e fagociteve ndaj infeksionit

Neutrofilet qarkulluese dhe monocitet përgjigjen ndaj sinjaleve ndihmëse (SOS) të cilat krijohen në vendin e infeksionit. Sinjalet SOS përfshijnë peptidet që përmbajnë N-formil-metioninë të cilat lirohen nga bakteret, peptidet e sistemit koagulues, produktet e komplementit dhe citokinat që lirohen nga makrofagjet indorë të cilët kanë rënë në kontakt me bakteret në inde. Disa nga sinjalet SOS stimulojnë qelizat endoteliale në afërsi të vendit të infeksionit, ashtu që ato prodhojnë molekula që aderojnë qelizat, siç janë molekula ICAM-1 dhe selektinat, të cilat i lidhin komponentët në sipërfaqe të fagociteve dhe bëjnë që fagocitet të ngjiten (adherohen) në endotel. Molekulat vazodilatatore që prodhohen në vendin e infeksionit shkaktojnë dëmtimin e lidhjeve në mes të qelizave endoteliale dhe për pasojë qelizat fagocituese e kalojnë barrierën endoteliale duke u “shtrydhur” ndërmjet qelizave endoteliale me anë të procesit të diapedezës (figura 9). Kur fagocitet dalin në inde, disa nga sinjalet SOS i tërheqin fagocitet në vatrën e infeksionit përmes kemotaksës (lëvizjes në drejtim të gradientit të rritur të materies kimike). Sinjalet SOS po ashtu aktivizojnë fagocitet, gjë që rezulton me fagocitozë të rritur dhe mbytje brenda qelizore të organizmave invadues.


Figura 10

Aderenca e baktereve përmes receptorëve
C. Fillimi i fagocitozës (figura 10)

Qelizat fagocituese në membrënën e tyre kanë receptorë të ndryshëm përmes të cilëve agjensët infektivë lidhen për qeliza. Këtu bëjnë pjesë:
1. Receptorët Fc – Bakteret me antitrupat e klasës IgG në sipërfaqe të tyre kanë regjionin Fc të ekspozuar dhe kjo pjesë e molekulës mund të lidhet për receptorin Fc të fagociteve. Lidhja e receptorit Fc kërkon bashkëveprimin e mëparshëm të antitrupave me antigjenin. Lidhja e baktereve të mbështjellura me IgG për Fc receptorin rezulton me fagocitozë të sforcuar dhe rritje të aktivitetit metabolik të fagociteve (shpërthimi respirator).

2. Receptorët për komplement – Qelizat fagocituese kanë receptorë për komponentën e tretë të komplementit, komponetën C3b. Lidhja e baktereve të mbështjellura me komponentën C3b për këtë receptor po ashtu rezulton me fagocitozë të sforcuar dhe stimulim të shpërthimit respirator.

3. Receptorët scavenger – Receptorët scaverger lidhin lloje të ndryshme të polianjoneve në sipërfaqe të baktereve gjë që rezulton me fagocitozë të baktereve.


. Receptorët Toll-like – Fagocitet kanë lloje të ndryshme të receptorëve Toll-like - receptorët që njohin strukturën (ang.Pattern Recognition Receptors - PRRs), të cilët njohin struktura të ndryshme të molekulave të quajtura strukturat molekulare të shoqëruara me patogjenitet (ang. Pathogen Associated Molecular Patterns - PAMPs) në shkaktarët e infeksionit. Lidhja e shkaktarit infektiv përmes receptorëve Toll-like rezulton me fagocitozë dhe lirimin e citokinave inflamatore (IL-1, TNF-alpha dhe IL-6) nga fagocitet.





D. Fagocitoza

Pas ngjitjes për baktere, fagociti fillon të lëshojë pseudopodiet përreth bakteres. Pasi që pseudopodet e rrethojnë bakteren dhe e gëlltisin atë, formohet një fagosom. Gjatë fagocitozës granulat ose lizosomet e fagocitit bashkohen me fagosomën dhe e zbrazin përbërjen e tyre. Si rezultat është formimi i fagolizosomës, e cila përmban bakteren dhe përbërësit e granulave ose lizosomeve.

[~AnnA~]

SISTEMI I KOMPLEMENTIT



I. FUNKSIONET E KOMPLEMENTIT

Historikisht, termi komplement (C) apo sistemi I komplementit (SK) është shfrytëzuar për t’iu referuar komponentës termolabile të serumit, e cila ka qenë e aftë që të shkatërroj bakteret (kjo komponentë e humb aktivitetitn nëse serumi nxehet për 30 minuta në 56˚C). Megjithatë, sot dihet se sistemi i komplementit kontribuon në mbrojtjen e organizmit edhe përmes rrugëve tjera. SK mund të ndihmojë procesin e fagocitozës përmes opsonizimit të baktereve; rekrutimit dhe aktivizimit të qelizave të ndryshme, përfshirë këtu edhe qelizat polimorfonukleare dhe makrofagët; pjesëmarrjes në rregullimin e përgjigjes imunitare përmes antitrupave si dhe mund të ndihmoj në eliminimin e produkteve të fundit siç janë komplekset imune dhe qelizat apoptotike. SK, poashtu mund të ketë efekte të dëmshme për makroorganizmin (strehuesin); kontribuon në procesin inflamator dhe dëmtimin indor si dhe mund të provokojë proceset anafilaktike.

SK, përbëhet nga 20 proteina të ndryshme të serumit (tab.1), të cilat prodhohen nga qeliza të ndryshme, përfshirë hepatocitet, makrofagët dhe qelizat epiteliale të zorrëve. Disa nga proteinat e SK lidhen për imunoglobulinat apo komponentet e membranës qelizore. Të tjerat janë proenzime, të cilat, kur aktivizohen, lidhen për një apo më shumë proteina tjera të SK. Nëse ndodhë kjo ndërlidhje, nga disa proteina të SK ndahen pjesëza (fragmente), të cilat aktivizojnë qelizat e tjera, rrisin lëshueshmërinë vaskulare apo shkaktojnë opsonizmin e baktereve.


RRUGËT E AKTIVIZIMIT TË SISTEMIT TË KOMPLEMENTIT

Aktivizimi i SK mund të zhvillohet nëpërmjet katër rrugëve (Figura 1): rrugës klasike, rrugës së lecitinës, rrugës alternative dhe rrugës së lizës apo rrugës së atakut membranor. Rruga klasike dhe ajo alternative përcillen me aktivizimin e C5 konvertazës dhe rezultojnë me prodhimin e komponentës C5b, e cila është esenciale për aktivizimin e rrugës së atakut membranor.

A. RRUGA KLASIKE

Aktivizimi i komponentës C1

C1, është proteinë me shumë njësi e cila në vete përmban tri proteina të tjera (C1q, C1r, C1s). Kjo proteinë lidhet për regjionin Fc të molekulës së IgG dhe IgM, i cili regjion më parë ka hyrë në interaksion me antigjenin. Jonet e Ca++ dhe Mg++ janë të domosdoshme për realizimin e lidhjës së komponentës C1 me antitrupat, ndërsa kjo lidhje nuk mund të ndodhë me antitrupat të cilët nuk janë të lidhur me antigjenet. Në disa raste komponenta C1 mund të lidhet me imunoglobulinat e grumbulluara edhe pa praninë e këtyre joneve (p.sh. IgG e grumbulluara). Kjo lidhje mund të realizohet përmes komponentës C1q e cila duhet gjithsesi të jetë e lidhur me së paku dy molekula të antitrupave për të qenë fikse. Lidhja e komponentës C1q rezulton me aktivizimin e komponentës C1r e cila më pas aktivizon komponentën C1s. Rezultati i gjithë kësaj është formimi i komponentës C1qrs aktive, e cila në fakt paraqet një enzim, i cili do të ndanë komponentën C4 në dy fragmente C4a dhe C4b.



Aktivizimi i komponentës C4 dhe C2 (gjenerata e C3 konvertazës)

Fragmenti C4b i krijuar do të lidhet për membranën qelizore derisa fragmenti tjetër C4a do të lirohet në ambientin mikroqelizor. Komponenta ‘’C1qrs’’ do të veprojë edhe në komponentën C2 duke e ndarë atë në dy fragmente të reja, C2a dhe C2b. Fragmenti C2a lidhet për membranën qelizore, së bashku me fragmentin C4b, ndërsa fragmenti C2b lirohet në ambientin mikroqelizor. Rezultat i bashkëveprimit të fragmenteve C4bC2a është krijimi i C3 konvertazës, e cila më pas do të vepron në komponentën C3 duke e ndarë atë në fragmentet C3a dhe C3b.



Aktivizimi i komponetës C3 (gjenerata e C5 konvertazës)

Fragmenti C3b së bashku me C4b dhe C2a do të lidhen për membranën qelizore, ndërsa fragmenti C3a lirohet në ambientin mikroqelizor. Bashkëveprimi i fragmenteve C4bC2aC3b rezulton me krijimin e C5 konvertazës e cila njëherit paraqet edhe fundin e rrugës klasike të aktivizimit të komplementit.

Shumë produkte të rrugës klasike tregojnë aktivitet të fuqishëm biologjik dhe në këtë mënyrë ndihmojnë në mbrojtjen e organizmit. Disa nga këto produkte mund të shprehin edhe efekte të dëmshme, nëse prodhimi i tyre ndodhë në mënyrë të pakontrolluar. Në tabelën 2 janë përgjithësuar aktivitetet biologjike të komponenteve të rrugës klasike.

Nëse rruga klasike nuk kontrollohet më tutje, do të vazhdojë prodhimi i fragmenteve të tjera të sistemit të komplementit (C2b, C3a dhe C4a). Prandaj, duhet të ekzistojë patjetër një mënyrë e cila e rregullon aktivitetin e rrugës klasike të aktivizimit të komplementit. Tabela 3 përshkruan rrugët përmes të cilave rregullohet aktiviteti i rrugës klasike.
Rëndësia e komponentës C1-INH në rregullimin e aktivitetit të rrugës klasike më së miri shihet te rastet kur mungon kjo komponentë. Është vëretjur se mungesa (deficienca) e komponetës C1 INH përcillet me zhvillimin e sëmundjes së angioedemës hereditare.

[~AnnA~]

RRUGA E LECITINËS

Rruga e lecitinës (Figura 3) është shumë e ngjashme me rrugën klasike. Kjo rrugë fillon pas lidhjes së manozë-lecitinës (mannose binding lecitin-MBL) për sipërfaqen e murit bakterial. Kjo lidhje realizohet përmes manozës e cila përmban polisaharide dhe në momentin kur ndodh kjo lidhje do të krijohen dy serinë proteaza, MASP1 dhe MASP2 (MBL-associated serine proteases). MASP1 dhe MASP2 luajnë rol të ngjashëm sikurse fragmentet C1r dhe C1s të rrugës klasike, gjegjësisht MBL luanë rolin e fragmentit C1q të rrugës klasike. Krijimi i kompleksit tremolekular MBL/MASP-1/MASP2, rezulton me aktivizimin e MASPs dhe më tutje ndarjen e kompnentës C4 në fragmented C4a dhe C4b. Fragmenti C4b lidhet për membranën qelizore, ndërsa fragmenti C4a do të lirohet në ambientin mikroqelizor. MASP e aktivizuar do të veprojë gjithashtu në komponentën C2 duke e ndarë atë në dy fragmente tjera - C2a dhe C2b. Në vazhdim fragmenti C2a së bashku me C4b lidhen për membranën qelizore, ndërsa C2b lirohet në ambientin mikroqelizor. Rezultat i veprimi të kompleksit C4bC2a është krijimi i C3 konvertazës. Ky kompleks vepron në komponetën C3 duke e ndarë atë ne dy fragmente C3a dhe C3b. Fragmenti C3b së bashku me kompleksin C4bC2a do të lidhet për membranën qelizore, ndërsa fragmenti C3a do të lirohet në ambientin mikroqelizor.

Aktiviteti biologjik dhe proteinat rregullatore të rrugës së lecitinës janë tërësisht të ngjashme me ato të rrugës klasike.

Rruga alternative fillon me aktivizimin e komponentës C3. Për t’u aktivizuar kjo rrugë janë të nevojshëm faktori B, D dhe jonet e Mg++, të cilët normalisht ndodhen në serum.

1.Skema e përgjithshme e formimit të fragmentit C3b

Në kushte normale në serum në menyrë spontane do të hidrolizohet një sasi fare e vogël e komponetës C3 e cila rezulton me prodhimin e fragmentit C3i. Faktori B lidhet për fragmentin C3i dhe në këtë mënyrë nxisin reaksionin e faktorit D, i cili më pas vepron në faktorin B duke krijuar nga ai fragmentin Bb. Kompleksi C3iBb vepron ngjashëm sikurse C3 konvertaza dhe më pas ndan komponentën C3 në fragmentet C3a dhe C3b. Pas formimit të fragmentit C3b, faktori B do të lidhet për të dhe ky kompleks më pas mund të zbërthehet nga faktori D. Rezultat i veprimit të kompleksit C3bBb është krijimi i C3 konvertazës e cila më pas do të vazhdon të gjenerojë më shumë fragmentin C3b. Nëse ky proces vazhdon pa u kontrolluar atëherë komponenta C3 e sistemit të komplementit do të harxhohet në tërësi, prandaj prodhimi spontan i fragmentit C3b është i kontrolluar në mënyrë strikte.



2. Kontrollimi i skemës së përgjithshme

Fragmenti C3b i prodhuar spontanisht lidhet për membranën qelizore autologe dhe hyn në interaksion me DAF (decay accelerating factor) dhe kështu do të bllokohet lidhja e faktorit b me fragmentin C3b dhe rrjedhimisht edhe formimi i sasive te reja të C3 konvertazës. Për më shumë, DAF nxit zbërthimin e fragmentit Bb nga komponenta tjetër C3b, të cilat kanë ndikuar në formimin e C3 konvertazës dhe në këtë mënyrë e ndalon krijimin e mëtutjeshëm të C3b. Disa qeliza posedojnë receptorët 1 për sistemin e komplementit (CR1). Lidhja e C3b me CR1 nxit zbërthimin enzimatik të fragmentit C3b përmes faktorit I. Lidhja e C3 konvertazës (C3bBb) për CR1 gjithashtu do të ndikojë në disocimin e fragmentit Bb nga kompleksi. Prandaj mund të themi se ato qeliza të cilat e posedojnë CR1 luajnë rol në kontrollimin e skemës së përgjithshme të krijimit të C3 konvertazës. Së fundi, faktori H mund të lidhet për fragmentin C3b i cili mund të jetë i lirë apo i lidhur për qelize dhe kështu të nxit zbërthimin enzimatik të fragmentit C3b përmes faktorit I. Nga ajo që u tha më sipër mund të konkludohet se kontrollimi i skemës së përgjithshme të krijimit të C3 konvertazës mund të bëhet përmes bllokimit të krijimit të C3 konvertazës, disocimit (zbërthimit) të C3 konvertazës ose përmes zbërthimit enzimatik të fragmentit C3b. Rëndësia e kontrollimit të kësaj skeme më së miri është ilustruar te pacientët me deficiencë gjenetike të faktorit H apo I. Te këta pacientë, deficienca e komponentës C3 përcillet me mundësi të rritura për infeksione të ndryshme.

3. Stabilizimi i C konvertazës përmes aktivatorit sipërfaqësor

Në momentin kur komponenta C3b do të lidhet për aktivatorin përgjegjës të rrugës alternative, njëkohësisht do të lidhet edhe për faktorin B, i cili në mënyrë enzimatike është i lidhur edhe me faktorin D dhe e gjithë kjo lidhje rezulton me formimin e C3 konvertazës (C3bBb).

Komponenta C3b është mjaft rezistente ndaj zbërthimit nga faktori I, prandaj C3 konvertaza nuk zbërthehet menjëherë dhe kësaj i kontribon edhe stabilizimi nga aktivatori sipërfaqësor. Stabilizimit të kompleksit i ndihmon edhe lidhja me C3bBb përmes properdinës. Aktivatorët e rrugës alternative janë komponente sipërfaqësore të agjensëve patogjenë, siç janë: LPS e bakterieve Gram negative, murit bakterial të disa baktereve tjera dhe kërpudhave. Lidhja e C3b për aktivatorin sipërfaqësor, ndikon që C3 konvertaza e formuar të stabilizohet dhe të vazhdoj krijimi i sasive të reja të komponentës C3a dhe C3b, përmesë zbërthimit të komponetës C3.

4.Gjenerimi i C5 konvertazës

Një pjesë e komponentës C3b e cila gjenerohet nga ndërlidhja dhe stabilizimi i C3 konvertazës me aktivatorin sipërfaqësor, lidhet me kompleksin C3bBb dhe formon një kompleks të ri C3bBbC3b. Ky kompleks i ri paraqet C5 konvertazën e rrugës alternative. Gjenerimi (krijimi) i C5 konvertazës paraqet edhe fundin e rrugës alternative. Rruga alternative mund të aktivizohet nga një numër i madh i baktereve Gram-negative (më të shpeshtat: Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoea), disa bakterie Gram-pozitive, një numër i caktuar virusësh dhe parazitësh dhe kjo rezulton me lizën e këtyre organizmave (mikroorganizmave). Prandaj, rruga e aktivizimit të komplementit ofron një mundësi tjetër për mbrojtjen e organizmit nga lloje të ndryshme të mikroorganizmave patogjen, para se të fillojë veprimi i antitrupave. Deficienca e komponentës C3 rezulton me rritjen e ndjeshmërisë ndaj mikroorganizmave të lartpërmendur. Rruga alternative e aktivizimit të komplementit mund të konsiderohet si rrugë më primitive derisa rruga klasike dhe ajo e lecitës me gjasë kanë prejardhje nga kjo rrugë.


Duhet të kujtojmë se rruga alternative paraqet vijën e parë të mbrojtjes ndaj agjensëve infeksiozë dhe njëherit mënyrën jospecifike të rezistencës dhe mbrojtës nga infeksioni duke përjashtuar participimin e antitrupave.

Shumë baktere Gram-negative dhe disa Gram-pozitive, shumë virusë, parazitë dhe eritrocite heterologe agregojnë imunoglobulinat (veçanërisht IgA) dhe disa proteina të tjera (p.sh. proteazat, produktet e rrugës së koagulimit) dhe në këtë mënyrë mund të aktivizojnë rrugën alternative. Proteina, cobra venom factor (CVF) është studiuar veçanërisht në kuptimin e aktivizimit të rrugës alternative.

[~AnnA~]

Rruga e lizës (litike) RRUGA E ATAKUT MAMBRANOR (LIZËS)
C5 konvertaza e cila mund të ketë prejardhjen nga rruga klasike (C42a3b), e lecitinës (C42a3b) ose ajo alternative (C3bBb3b), vepron në komponentën C5 duke e ndarë atë në C5a dhe C5b. C5a mbetet në fazën fluide, ndërsa C5b menjëherë hyn në reaksion me C6 dhe C7 dhe ngjitet (insertohet) për membranë. Më pas, aktivizohet komponenta C8 e cila më tutje stimulon aktivizimin e disa molekulave të C9. Këto molekula formojnë pore në membranën qelizore, përmes të cilave përmbajtja qelizore derdhet jashtë dhe kështu shkaktohet liza qelizore. Liza qelizore nuk është proçes enzimatik dhe mendohet se paraqitet si pasojë e dëmtimit fizik të membranës qelizore. Kompleksi i përbërë nga C5bC6C7C8C9 quhet ndryshe edhe kompleks i atakut membranor (membrane attack complex-MAC).

Fragmenti C5a, i cili krijohet përmes rrugës së lecitinës shpreh disa efekte të fuqishme biologjike. Ky fragment është një ndër anafilatoksinet më të fuqishme. Gjithashtu, karakterizohet me efekte të kemotaksisë për neutrofilet dhe stimulon proçeset respiratore në këto qeliza si dhe stimulon makrofagët për prodhimin e citokineve. Aktiviteti i këtij fragmenti kontrollohet nga inaktivizimi i karboksipeptidazës B (C3-INA).

Një pjesë ë kompleksit të formuar C5b67, mund të ndahet nga membrane qelizore dhe të futet në fazën flutide, të lidhet për qelizat qe ndodhen atypari dhe të shkaktojë lizën e tyre. Dëmtimi i këtyre qelizave normalisht parandalohet nga Proteina S (vitronectin), e cila lidhet për kompleksin e tillë të lirë C5b67 dhe e okupon atë duke pamundësuar kështu lidhjen për qeliza tjera.



Rregullimi i komponentës C1rs (C4 konvertazës) përmes C1-INH PRODUKTI AKTIV BIOLOGJIK I AKTIVIZIMIT TË KOMPLEMENTIT

Aktivizimi i komplementit rezulton me prodhimin e shumë molekulave aktive biologjike të cilat mund të kontribojnë në rezistencën e organizmit, anafilaksinë dhe proçesin inflamator.

Prodhimi i kininës

Fragmenti C2b i cili krijohet nga rruga klasike e aktivizimit të komplementit, është një prokininë e cila mund të kalon në formën e saj aktive biologjike duke iu nënshtruar transformimit enzimatik nga plazmina. Teprica eventuale e C2b mund të inaktivizohet përmes C1 inhibitorit (C1-INH), i cili quhet edhe serpinë. Normalisht ky faktor bën zhvendosjen e C1rs nga C1qrs kompleksi (Fig.10). Deficienca gjenetike e C1-INH rezulton me mbiprodhimin e fragmentit C2b dhe kjo shoqërohet me paraqitjen e edemës angioneurotike hereditare. Kjo gjendje mund të trajtohet me Danazol, i cili stimulon prodhimin e C1-INH apo me ε-acidin amino kaproik i cili zvoglon aktivitetin e palzminës.


BURIMET E INTERNETIT
Angioedema trashëguese
Trashëgimia Mendeliane on-line (NIH)
Anafilatoksinat

C4a, C3a dhe C5a (në gjendje të hiperaktivitetit) të gjitha janë anafilatoksine të cilat shkaktojnë degranulimin e bazofileve dhe mastociteve si dhe kontraksionin e muskujve të lëmuar. Efektet e padëshiruara të këtyre peptideve i parandalon dhe kontrollon karboksipeptidaza B ( C3a-INA).

Faktorët kemotaktik

C5a dhe MAC (C5b67) janë faktorë kemotaktik. C5a poashtu është një faktor i fuqishëm i aktivizimit të neutrofileve, bazofileve dhe makrofagëve e gjithashtu mund të indukojë edhe adhezionin (ngjitjen) e molekulave për qelizat endoteliale vaskulare.

Opsoninet

C3b dhe C4b të ngjitura për sipërfaqen membranore të mikroorganizmave, lidhen për CR1 e qelizave fagocituese dhe kështu provokojnë fagocitozën e tyre.



Produktete tjera aktive biologjike të aktivizimit të sistemit të komplementit

Prodhimet e zbërthimit të komponentës C3 (iC3b, C3d dhe C3e) përmes receptorëve të caktuar gjithashtu mund të lidhen për qeliza të ndryshme dhe kështu të modulojnë funksionin e tyre.

Në përgjithësi mund të themi se sistemi i komplementit merr pjesë gjithashtu në mbrojtjen specifike dhe jospecifike të organizmit dhe gjeneron (krijon) shumë produkte biologjike të cilat mund të kenë edhe rol të rëndësishëm patofiziologjik

Deri sot njihen shumë gjendje të deficiencave gjenetike kryesisht të komponentës C të sistemit të komplementit, por deficiencat e komponetës C3 janë më seriozet dhe ndonjëherë edhe fatale. Deficiencat e sistemit të komplementit gjithashtu mund të vërehen te sëmundjet imunokomplekse ( p.sh. SLE) si dhe te infeksionet bakterore akute dhe kronike, infeksionet virale dhe ato me parazitë.